Ponencias del Dr. Juan José Calvete para la I jornada de Herpetos Venenosos

Serpientes venenosas: ¿factorias naturales de proteínas de interés
biomédico?

Los venenos son mezclas complejas de toxinas cuya especificidad y potencia han sido moduladas por la Selección Natural durante eones. Estas toxinas actúan antagonizando receptores cuya actividad está alterada en determinadas enfermedades. De ahí el interés farmacológico de ciertas toxinas para revertir los efectos patológicos derivados la acción de receptores descontrolados. Uno de los primeros ejemplos de adaptación de un componente de veneno de serpiente a la clínica es el Captopryl®, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensinadesarrollado a partir de un péptido hipotensor aislado del veneno de Bothrops jararaca y aprobado en 1979 para el tratamiento de la hipertensión sanguínea. La última contribución a la farmacopea de toxinas es ziconotide (Prialt®), la forma sintética de la conotoxina ω-conotoxin MVIIA de Conus magus. Prialt® fue aprobada por la FDA en 2004 para administración intratecal para el tratamiento de dolor crónico y severo refractorio a analgésicos sistémicos como la morfina. Los sistemas vitales a los que más comunmente se dirigen las actividades tóxicas de los venenos de gran número de animales son el nervioso y el cardiovascular. No es pues casualidad que la industria farmacéutica esté explorando y explotando este enorme potencial biotecnológico y clínico. Así, los antiagregantes de plaquetas Tirofiban (Aggrastat®) y Eptifibatide (Integrilin®) están basados en la secuencia RGD de las disintegrinas, potentes inhibidores de la agregación plaquetaria presentes en venenos de vipéridos y crotálidos, y son de uso clínico para la prevención de episodios tromboembolíticos. Las serinoproteasas Ancrod®, Reptilase® (o Batroxobin®) y Defibrase®, aisladas de los venenos de Calloselasma rhodostoma, Bothops atrox y Bothrops moojeni, respectivamente, han sido aprobadas para terapias desfibrinantes (eliminación de fibrinógeno/fibrina coagulante) con objeto de paliar los devastadores efectos del infarto de miocardio o cerebral. Alfimeprase® (Nuvelo-R&D), una metaloproteasa fibrinolítica recombinante derivada de fibrolasa del veneno de Agkistrodon contortrix contortrix ha completado la fase II de ensayo clínico. La farmacopea natural que representan los venenos de las más de 100.000 especies venenosas conocidas distribuidas en todas ramas del árbol de la vida, cordados (reptiles, peces, amfibios, mamíferos), equinodermos (estrellas y erizos de mar), moluscos (caracoles marinos, cefalópodos), artródopos (arácnidos, insectos, miriapodos), cnidarios (anémonas, medusas, corales), etc., es inimaginable. Uno de los retos más fascinantes de la venómica es precisamente descifrar los mecanismos moleculares utilizados por la Evolución para transformar una proteina ordinaria en una toxina letal con objeto de revertir en el laboratorio la estrategia de la Selección Natural y transformar toxinas letales en drogas que puedan salvar vidas.

“Entendiendo los venenos para luchar contra la patología desatendida del envenenamiento ofídico”.

El envenenamiento por mordedura de serpiente es una patología desatendida cuyo tratamiento efectivo, la administración de un suero anti-ofídico, es conocido desde hace más de 120 años. Nuestro laboratorio del Instituto de
Biomedicina de Valencia, del CSIC, participa en la Global Snakebite Initiative desarrollando estrategias proteómicas para dilucidar la composición proteica de venenos de serpientes y el perfil de efectividad de los antivenenos en neutralizar las toxinas de venenos homólogos y heterólogos. La complejidad específica de cada veneno radica en el tipo y abundancia relativa de las toxinas que expresa. Asimismo, las investigaciones proteómicas han puesto en evidencia la existencia de variabilidad fenotípica (geográfica y ontogenética) intra- e interespecífica en la composición de los venenos.
La identificación de variaciones intraespecíficas en los venenos de especies de relevancia médica es muy importante para el reconocimiento de cuadros clínicos divergentes, así como para la selección de las mezclas de venenos más adecuadas
para la generación de los correspondientes antídotos.

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Juan José Calvete, Valencia 1957.

Bachiller en el Colegio Alemán de Valencia. Licenciado en Ciencias Biológicas por la Universidad de Valencia (1979). Doctor en Biología por la Universidad Complutense de Madrid (1985) por una tesis sobre la caracterización bioquímica y biofísica del receptor plaquetario para fibrinógeno.

Contratado postdoctoral en el Instituto de Química-Física “Rocasolano” CSIC (1986), Faculté de Medecine “Alexis Carrel” (Lyon, 1986), Banting Institut (Toronto, 1987), y Max-Planck Institut (MPI) für Biochemie (Martinsried, 1988), es científico de plantilla del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) desde 1989, desempeñando actualmente el puesto de Profesor de Investigación y Director del Laboratorio de Venómica y Proteinómica Estructural en el
Instituto de Biomedicina de Valencia. Socio Fundador y Presidente de la Sociedad Española de Proteómica (2004-); Editor jefe de Journal of Proteomics (Elsevier); miembro del Editorial Board de Toxicon (http://www.journals.elsevier.com/toxicon), la revista oficial de la International Society on Toxinology (IST, http://www.toxinology.org); Actualmente ocupa el cargo de Presidente de la sección europea de la
IST.

Autor de más de 260 publicaciones en revistas ISI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Calvete JJ) y capítulos de libro. Líneas de investigación: Estructur y función de proteinas, particularmente de toxinas de venenos de serpientes que antagonizan la función de receptores de la familia de las integrinas. Análisis proteómico de venenos de serpientes (venómica) y de su interacción con antivenenos (antivenómica). Esta última línea de investigación se engloba en el marco de la Global Snakebite Initiative (http://www.snakebiteinitiative.org), un proyecto académico para luchar contra la patología desatendida del envenenamiento ofídico (http://www.institutoroche.es/Biotecnologia_nuevas_vias_hacia_la_medicina_personalizada/V66.html).

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Acerca del autor: José María López Sánchez

Presidente de SO.HE.VA., miembro de Chelonia 2002, ESF y TSA Europe. Asociarse es importante.

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